Erste Staffel 

Lincoln Burrows ist angeklagt, den Mord an Terrence Steadman, dem Bruder der Vizepräsidentin der Vereinigten Staaten, begangen zu haben. Mit stichhaltigen Beweisen, wie seinen Fingerabdrücke auf der Tatwaffe und ein Überwachungsvideo, wird er wegen schweren Mordes zum Tode durch den elektrischen Stuhl verurteilt, obwohl er immer wieder seine Unschuld beteuert. Die Zeit bis zu seiner Exekution soll er im Fox River State-Gefängnis verbringen.

Michael Scofield ist von der Unschuld seines Bruders überzeugt und beschließt, ihn aus dem Gefängnis zu befreien. Da Scofield als Statiker am Umbau der Strafvollzugsanstalt mitwirkte, kann er sich Zugang zu den Bauplänen verschaffen. Auf Grund ihrer Komplexität lässt er sie auf seinen gesamten Oberkörper tätowieren, versteckt in einer Vielzahl von Motiven. Nachdem er alle Beweise für seinen Plan zerstört hat, überfällt er eine Bank, um eine Verurteilung gegen sich zu erwirken und in das Fox-River-Gefängnis zu gelangen. Sobald er im Gefängnis ist, beginnt er mit der Realisierung seines Plans.

Dies stellt sich jedoch als schwieriger heraus als ursprünglich geplant. Schnell bekommt Scofield Probleme mit dem inhaftierten Ex-Mafiaboss John Abruzzi. Nachdem er diesen jedoch in seinen Plan einweiht, da Abruzzi Fluchtflugzeuge zur Verfügung stellen kann, arbeiten sie zusammen. Theodore Bagwell, Benjamin Miles Franklin und Scofields Zellenpartner Fernando Sucre müssen bald ebenfalls in den Plan eingeweiht werden. Auch der älteste Häftling des Gefängnisses, Flugzeugentführer Charles Westmoreland, wird in das Team aufgenommen, da er einen hohen Geldbetrag beisteuern kann.

Der einzig mögliche Fluchtweg führt durch die Krankenstation, doch das Gebäude von dem der Fluchtweg ausgeht, ist der Aufenthaltsraum der Gefängniswärter. Um zu diesem Zugang zu erlangen, legt Westmoreland Feuer wodurch die Häftlinge den Raum anschließend renovieren können. Von diesem Raum aus wird ein Loch zum unterirdischen Gang in Richtung der Krankenstation gegraben. Kurz bevor Lincoln hingerichtet werden soll, will das Team seinen Plan in die Tat umsetzen. Doch unmittelbar bevor der Fluchtversuch beginnen kann, schlägt Lincoln einen Wärter nieder, um die Aufdeckung des Planes zu verhindern. Als Strafe landet er in einem Bunker, was den Plan durcheinander wirft und eine Flucht für ihn unmöglich macht. Durch eine vorgetäuschte Lebensmittelinfektion soll Lincoln doch noch in die Krankenstation kommen und zum Ausbruch-Team zu stoßen. Die Flucht wird jedoch dadurch vereitelt, dass der Zugang zur Krankenstation plötzlich versperrt ist. Die Exekution scheint unumgänglich, doch kurz vor der Vollstreckung kann ein zweiwöchiger Aufschub erzielt werden. Scofield täuscht daraufhin einen Nervenzusammenbruch vor, um in die Psychiatrische Station des Gefängnisses zu kommen.

Zeitgleich arbeitet die ehemalige Freundin und Anwältin Lincolns, Veronica Donovan, daran, die Verschwörung um den Mord auf rechtlichem Weg aufzudecken. Nick Savrinn steht ihr dabei zur Seite. Die beiden decken Stück für Stück das Komplott um die Vizepräsidentin auf. Special Agent Paul Kellerman und der korrupte Gouverneur Frank Tancredi, Vater der Gefängnisärztin Sara Tancredi, gehören zum Team um die Vizepräsidentin. Sie versuchen Donovan und Savrinn davon abzuhalten, die Wahrheit herauszufinden. An dem Tag, als Burrows und Scofield fliehen, entdeckt Donovan, dass Terrence Steadman noch am Leben ist.

Zweite Staffel 

Acht Stunden nach dem Ausbruch aus dem Fox-River-Gefängnis fliehen Scofield und Burrows vor ihren Verfolgern. Mit ihnen sind auch Fernando Sucre, John Abruzzi, Benjamin Miles „C-Note“ Franklin, Theodore „T-Bag“ Bagwell, David „Tweener“ Apolskis und Charles „Haywire“ Patoshik auf der Flucht. Kurz nach dem Ausbruch wird Special Agent Alexander Mahone vom FBI auf den Fall angesetzt, um die acht Flüchtigen zu fassen. Burrows' Entlastung wird durch die Ermordung Veronica Donovans kurz nach der Entdeckung von Terrance Steadman verhindert. Die acht Ausbrecher teilen sich auf, jeder mit eigenen Zielen, alle jedoch mit dem selben Entschluss, nach Utah zu gelangen, um die 5 Millionen US-Dollar zu holen, die Charles Westmoreland dort versteckt hat.

David Apolskis und John Abruzzi werden vom FBI-Agenten Alexander Mahone erschossen. Mahone, der psychische Probleme hat und tablettenabhängig ist, hat den Auftrag von Bill Kim, einem der Köpfe „der Firma“ bekommen, alle 8 flüchtigen Häftlinge zu erschießen.

Scofield und Burrows schließen sich notgedrungen mit T-Bag und Apolskis zusammen. Als sie den Standort des Geldes ausgemacht haben, stoßen Fernando Sucre und Benjamin Miles Franklin zu ihnen. Nach einem wirren Durcheinander schafft es T-Bag mit den 5 Millionen US-Dollar zu fliehen. Die verfeindeten ehemaligen Wärter des Gefängnisses, Bellick und Geary schließen sich zusammen, um ebenfalls die Beute zu erwischen. T-Bag ist auf dem Weg zum Haus seiner Exfreundin, welches jedoch inzwischen leersteht. Im Haus warten die ehemaligen Wärter auf ihn und nehmen ihm das Geld ab. Nach einem Hinundher gelangt er letztendlich wieder an die 5 Millionen. Bellick wird verdächtigt und kommt in das Fox-River-State-Gefängnis zurück.

Michael gelingt es, einen Flug nach Mexiko in die Wege zu leiten und trifft dabei urplötzlich auf seinen Vater, der gemeinsam mit Lincoln zum Treffpunkt erscheint. Als Mahone die Position von Sucre, Michael, Lincoln und dessen Vater ausmacht, wird letzterer tödlich verwundet und erliegt anschließend seinen Verletzungen. Scofield nimmt das psychisch so mit, dass Fernando Sucre deshalb der Passagier an Board des Flugzeuges ist. Mahone will daraufhin die beiden erschießen, doch ein vorbeifahrendes Auto der Grenzkontrolle verhindert dies und alle Beteiligten kommen ins Gefängnis. Ein Kampfjet soll das Flugzeug mit Sucre an Bord abschießen, er kann allerdings rechtzeitig abspringen und über Umwege zu seiner Freundin Maricruz gelangen.

Der Agent Paul Kellerman wird mit der Informationsbeschaffung des Aufenthaltsortes von Scofield beauftragt, schafft es allerdings nicht Sara Tancredi trotz Folter zur Herausgabe der Information zu bewegen. Der Chef der beiden Agenten Kellerman und Mahone Bill Kim zwingt diese zur Zusammenarbeit, damit sie den Gefangentransport von Scofield und Burrows überfallen und beide erschießen.

Währenddessen spürt T-Bag seine Exfrau auf, die Frau von C-Note wird verhaftet und Terrence Steadman kann gefangen genommen werden. Dieser begeht allerdings kurze Zeit später Selbstmord, wodurch alle Beweise unbrauchbar werden. Daraufhin umstellt die Polizei das Haus und nur durch den Kameramann als Geisel gelingt die Flucht. Mit dessen Hilfe produzierten sie ein Video, das von allen großen Fernsehstationen der USA ausgestrahlt wird.

Mahone holt Bellick nach einiger Zeit aus dem Knast, um mit ihm zusammenzuarbeiten. Sara misstraut Kellerman und ist nicht sehr glücklich darüber, dass Michael und Lincoln mit ihm zusammenarbeiten, schließlich hat er sie beinahe getötet. Nun sind sie aber auf dem Weg nach Chicago, wo der USB-Stick mit der aufgezeichneten Konversation zwischen Terrence und ihrer Schwester Caroline ist, welche die Unschuld von Lincoln beweisen soll.

Dritte Staffel 

Scofield ist zusammen mit Mahone, Bellick und T-Bag in dem schlimmsten Gefängnis Panamas inhaftiert, Sona. Dieses Gefängnis wurde von den Wärtern während eines Aufstandes verlassen und die Gefangenen haben ihre eigene Hierarchie eingerichtet (unter Führung des Drogenbosses Lechero). Einen Kampf auf Leben und Tod mit einem Mitgefangenen kann Scofield nur mit Hilfe Mahones gewinnen, bzw. überleben. Das Ziel ist, dass Scofield aus Sona ausbricht und einen anderen Mitgefangenen, James Whistler, dabei befreit. Doch als Michael ihm seine Lage erklärt, weist dieser ihn daraufhin, dass sobald er von irgendjemandem gesehen wird, er so gut wie tot sei. Whistler wird beschuldigt, den Sohn des Bürgermeisters von Panama City ermordet zu haben und ist „untergetaucht“. Er lebt in der Kanalisation des Gefängnisses. Mahone und Scofield erfahren, dass demjenigen, der Whistler findet und tötet, die Freiheit versprochen ist.
Mahone setzt nun alles daran, Whistler zu finden. T-Bag hat sich das Vertrauen von Lechero erarbeitet. Durch eine Unachtsamkeit wird das letzte Wasser im Gefängnis verschüttet und eine Revolte der „normalen“ Gefangenen beginnt. Währenddessen findet Mahone das Versteck von Whistler und will ihn an Lechero ausliefern. Scofield muss dies verhindern, um Sarah und seinen Neffen nicht zu gefährden. Er stellt mit einer kleinen Sprengung im Leitungssystem die Trinkwasserversorgung wieder her. Lechero verzichtet dafür auf Whistlers Auslieferung. Lincoln Burrows nimmt der Freundin Whistlers' den Inhalt eines Bankschließfaches ab. Das Buch, das dort enthalten war, soll er an die Firma weitergeben, die Unterhändlerin erhält jedoch nur eine Kopie. Lincoln besteht auf ein Lebenszeichen von Sara und seinem Sohn L.J., ansonsten wird Michael nicht versuchen mit Whistler auszubrechen. Daraufhin erhält Lincoln Bilder der beiden, auf denen sie eine aktuelle Tageszeitung in den Händen halten. Da Sara versucht Michael etwas auf dem Bild anzudeuten, versucht dieser alles um an das einzige Handy in Sona zu kommen, Lecheros. Michael gelingt es T-Bag zu erpressen und somit an das Handy zu gelangen. Dieser erfährt von Sara, dass sie an einem „hoffnunglosen Ort“ ist, dass sie ihnen Zeit bis „12 Uhr“ geben und das es bei ihr nun „3 Uhr ist“. Schließlich gelingt es Lincoln den Ort von Sara und seinem Sohn ausfindig zu machen, doch die Kidnapper können mit ihnen durch einen Transporter entkommen. Die Unterhändlerin warnt ihn davor, so etwas nochmal zu versuchen. Daraufhin legt sie ihm ein Päckchen in die Garage des Hotels, indem sich der abgetrennte Kopf von Dr. Sara Tancredi befindet. Michael, der von Sarahs Tod nicht in Kenntnis gesetzt wird, gelingt es eine Zelle seiner Wahl von Lechero zu erhalten. Dazu verursacht er durch einen Trick einen Stromausfall, der Lechero von seiner Hilfe abhängig macht.
Michael versucht außerdem mit Lincolns Hilfe einen Gefängnisangestellten, dessen Aufgabe die Leichenbeseitigung ist, für die Flucht aus Sona zu gewinnen. Dieser soll sich mit einer Chemikalie gegen Verwesungsgeruch, die ebenfalls die Eigenschaft besitzt, Metall zu zersetzen, um die langsame Beschädigung der Zäune kümmern.
T-Bag versucht derweil seine Position in Sona zu begünstigen, indem er auf hinterhältige Art und Weise einen von Lecheros Leuten umbringt, um dadurch dessen Platz als Drogendealer einnehmen zu können. Nachdem sein Plan aufgeht, versucht er als erstes, Mahone als Kunden zu gewinnen. Michael bieten Mahone an, ihn bei der Flucht mit ins Boot zu nehmen, mit der Hoffnung ihn dadurch ruhig stellen zu können und mit dem Hintergedanken, ihm im letzten Moment fallen zu lassen. Doch Mahone, dessen Entzugserscheinungen inzwischen sogar Halluzinationen mit sich bringen (Haywire erscheint ihm), schätzt die Situation richtig ein und versucht Michael mit einem Messer einzuschüchtern.
Lincoln gelingt es währenddessen durch die Hilfe der Unterhändlerin der Firma, Fernando Sucre die Stelle für die Leichenentsorgung in Sona zu beschaffen, womit Michaels Fluchtpläne einen guten Schritt voran kommen.






PRISON BREAK THEME SONG

Das „Prison Break Theme“ (die originale Titelmelodie der Serie) wurde von Ramin Djawadi komponiert, der dafür eine Nominierung für den Emmy erhielt. Der belgische Sänger Kaye Styles sang auf Anfrage des US-Fernsehsenders Fox den Rap-Song „Prison Break Anthem“, der auch als Titelsong für die Ausstrahlung der Serie auf dem belgischen Fernsehsender KanaalTwee diente. Er erschien als Single und als Musikvideo. Eigens für die französische Ausstrahlung auf dem französischen Fernsehsender M6 dient das von dem aus Marseille stammenden Rapper Faf Larage gerappte Lied Pas le temps als Titelmelodie zur Serie. Er erschien ebenfalls als Single und als Musikvideo.

Für seine Rolle als Michael Scofield wurde Wentworth Miller 2006 für den Golden Globe nominiert. Eine weitere Nominierung erfolgte in der Kategorie Beste Fernsehserie.

Gewonnen:

• 2006 People's Choice Award
  • Favorite New TV Drama

Nominierungen:

• 2006 Golden Globe Award
  • Best Drama Television Series
  • Best Performance by an Actor in a Drama Television Series – Wentworth Miller

• 2006 Eddie Award
  • Best Edited One-Hour Series for Commercial Television – Mark Helfrich (für die Pilotfolge)

• 2006 Saturn Award
  • Best Actor on Television – Wentworth Miller
  • Best Network Television Series

• 2006 Television Critics Association Award
  • Best New Drama Series

• 2006 Emmy Award Sparte Primetime
  • Outstanding Main Title Theme Music – Ramin Djawadi

• 2006 Satellite Awards
  • Best Actor in a Supporting Role in a Series, Mini-Series or Motion Picture Made for Television - Robert Knepper